摘要

纤维化是一个动态过程，其特点是细胞外基质持续积累，这可能导致受影响器官的功能障碍甚至衰竭。纤维化疾病可发生在任何器官中，包括肝脏。肝纤维化有多种病因，但如今，由于肥胖和糖尿病的发病率不断上升，由代谢因素引起的肝纤维化被视为一个重要的社会问题。

目前，由于肝纤维化在中期阶段缺乏明显的临床症状，因此很少能在疾病早期被诊断出来。遗憾的是，对于严重的肝纤维化，目前尚无被批准使用的抗纤维化疗法。近年来，人们一直在努力开发非侵入性检测方法，例如血清检测技术（如FibroTest）、弹性成像技术（如FibroScan），以及多因素评分系统（如AST/血小板比值指数APRI和基于四个因素的纤维化指数FIB-4）。然而，这些方法的灵敏度和特异性仍然较低，尤其是在疾病早期阶段。评估肝纤维化的金标准是肝活检，但这种方法存在诸多局限性，如具有侵入性、可能引发并发症以及样本检测结果的变异性等。因此，开发一种非侵入性的技术来定量检测纤维化的发生过程，将有助于更及时、更准确地评估抗纤维化疗法的效果。

当肝星形细胞被激活后，它们在肝纤维化的发生过程中起着至关重要的作用，因为它们是肝纤维化过程中细胞外基质的主要来源。通过影像学手段检测这些被激活的肝星形细胞具有重要意义，因为这种方法有助于在疾病早期阶段进行诊断，从而及时发现病理变化并监测治疗效果。

血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）是肝星形细胞被激活后的标志物，而在静息状态的肝星形细胞上则不存在该受体，因此PDGFRβ可作为肝纤维化的生物标志物。此前，研究人员已经开发出一种针对PDGFRβ的Affibody分子Z09591，该分子的亲和力高达亚纳米摩尔级别。Affibody分子是一种由58个氨基酸组成的小型多肽分子，具有结构稳定、易于改造等优点。与抗体相比，Affibody分子体积更小，因此更适合作为影像学检测工具；它们在生物体内的分布速度较快，且能更好地穿透组织，从而有利于进行诊断成像。此前，研究人员曾使用[¹¹¹In]DOTA-Z09591和[⁶⁸Ga]DOTA-Z09591对表达PDGFRβ的异种移植组织进行分子成像研究。不过，使用F-18进行标记会更具优势，因为F-18具有理想的核特性，非常适合用于正电子发射断层扫描（PET）成像。F-18的放射性半衰期为两小时，因此便于进行成像检测，同时也能简化实验流程。

鉴于PDGFRβ在肝纤维化中的作用，以及Affibody分子Z09591的特性，研究人员推测，这种针对PDGFRβ的放射性标记Affibody分子可能适用于检测肝纤维化。为了验证这一假设，研究人员将Affibody分子Z09591与反式环辛烯基团结合，并将其标记上F-18标记的四嗪基团，从而得到了放射性示踪剂[¹⁸F]TZ-Z09591。随后，研究人员在肝纤维化患者的肝活检样本以及利用四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型中，对[¹⁸F]TZ-Z09591进行了体外及体内实验研究。

使用nanoScan PET/CT设备

在进行成像研究时，每只动物都会被麻醉——通过静脉注射3%的七氟醚，以0.6升/分钟的速率在50/50%的氧气与医用空气混合的混合气体中实施麻醉。随后，动物被置于临床前PET/MRI扫描仪的床上，呈俯卧姿势进行扫描。扫描过程中，使用加热装置来维持动物的体温，使其保持在37°C。在定位过程中，会先进行一次MRI扫描作为参考。[¹⁸F]TZ-Z09591以静脉注射的方式被注入动物体内，注射剂量为10.4±1.3 MBq。扫描过程持续150分钟。PET扫描的方案设计为对动物进行多次全身扫描，每次扫描的持续时间逐渐增加：每次扫描覆盖3个身体部位，扫描时间分别为2×5分钟、2×10分钟和4×30分钟。扫描结束后，动物会被实施安乐死，然后对其全身进行MRI扫描，以便进行解剖结构的对比分析（使用SE MultiFOV扫描模式）。

全身PET/MRI图像是通过PMOD软件（由PMOD Technologies公司开发）进行可视化处理的。在PET图像和MRI影像中，研究人员首先对感兴趣的组织进行分割，这些组织包括大脑、血液、肺、肝脏、脾脏、肾脏、膀胱、骨骼、骨髓、肌肉、小肠以及大肠的上段和下段（每个肠道段的管腔内容物也会被纳入分析范围），同时测量每个时间点下这些组织的PET摄取值，并将其表示为SUVmean。整个身体的各个部位也被分别进行分割分析。

在健康大鼠体内的体外生物分布实验中，[¹⁸F]TZ-Z09591的血液清除速度很快：20分钟后，其SUV值就已降至1以下。在所有时间点上，肾脏和膀胱对这种物质的摄取量都较高，这一现象在PET图像中也有明显体现（见图4A和图4B）。在扫描开始后的短时间内，肝脏对这种物质的摄取量很高，5分钟时的SUV值为4.07；但随着时间的推移，肝脏的摄取量逐渐下降：20分钟时的SUV值为0.64±0.34，240分钟时的SUV值则为0.20±0.10。这一观察结果与使用动态PET技术进行的研究结果一致（n=4，见图4A和图4B）。基于动态PET技术的体内生物分布研究也显示：肝脏对这种物质的摄取量呈下降趋势，5分钟时的SUV值为3.37±0.39，而152分钟时的SUV值则降至0.14±0.05。

● 作者提供的数据表明，[¹⁸F]TZ-Z09591这种能够与PDGFRβ结合的Affibody分子在肝纤维化研究中的应用效果非常显著。这些数据强烈说明，[¹⁸F]TZ-Z09591能够特异性地显示PDGFRβ的表达情况，从而识别出在肝纤维化形成过程中起关键作用的肝星形细胞。这一发现不仅适用于临床前肝纤维化模型的研究，也适用于人体组织的检测。

● 因此，[¹⁸F]TZ-Z09591似乎是用于肝纤维化PET成像的理想候选分子。

● 为了进一步验证其临床应用价值，还需要开展更多的前瞻性研究，以便根据这些初步的研究结果来评估[¹⁸F]TZ-Z09591在监测肝纤维化进展或逆转方面的实际效果。